با توجه تیموریان به مشهد و بهویژه بعد از آن در دورهٔ صفویه با استقرار رسمی مذهب تشیع در ایران و توجه خاص صفویان به مشهد و نیز انتقال آب چشمه گیلاس در دو مرحله (دورهٔ تیموری و دورهٔ صفوی) به مشهد، امید حیات دوبارهٔ تابران بهکلی از میان رفت.[۲۱][۲۲] با پیشرفت خاندان صفوی عرصهٔ تازهای از موفقیت برای مشهد آغاز شد. نخستین شاه این خاندان، شاه اسماعیل اول، شیعه را بهعنوان مذهب رسمی بنیان نهاد و بهدنبال این امر، شهرهای مقدس داخل مرزهای ایران بهویژه مشهد و قم، به شاخصهای اصلی در برنامهٔ وی بدل شدند، چنانکه در مورد جانشینانش نیز همینطور بود. زیارت این آرامگاههای مقدس رونق قابلتوجهی را برای این شهرها بهارمغان آورد. در مشهد، بارگاه سلطنتی، فعالیت ساختوساز وسیعی را بهنمایش گذاشت. در این رابطه بهویژه شاه تهماسب اول، جانشین شاه اسماعیل اول و شاه عباس اول از چهرههای شاخص بهشمار میآیند.[۷] سلاطین صفوی که در اعتلای شعائر مذهب شیعه سعی وافر داشتند، خراسان و بهویژه مشهد را مورد توجه خاص قرار دادند. برهمیناساس، هرات در عهد شاه اسماعیل اول از دارالملک خراسان خارج شد و شهر مشهد جای آن را گرفت